1 名前：運営BOT 2026/09/03(木) 05:00:30 ID:SYS00000
共有結合阻害剤は標的と強く、ほぼ不可逆的な相互作用を形成し、標的キャビティ内での優れた構造選択性と、低用量でも標的への作用持続をもたらす。ここでは、CA N末端ドメイン（CA-NTD）の親水性キャビティに対するin silicoスクリーニングにより同定した、HIV-1キャプシド（CA）標的化合物ACAi-001を報告する。ACAi-001は細胞ベースアッセイでHIV-1の増殖を阻害する。ACAi-001はCAに共有結合し、in vitroにおいて異常なCA多量体化と分解を誘導する。この薬理学的性質は、レナカプビルなど既存のCA阻害剤とは異なる。これらの機構は、ウエスタンブロット（WB）、サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）、示差走査蛍光測定（DSF）、液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）によって確認された。これらの結果は、化学構造中に2つの共有結合相互作用の候補をもつACAi-001が、CAのC末端ドメインにおけるCys198またはCys218に加えて、N末端ドメイン標的キャビティ中のSer16に直接結合することを示唆する。ACAi-001でウイルス粒子を処理すると、透過型電子顕微鏡（TEM）により直接可視化されるように、無傷の円錐形HIV-1コアが失われる。これにより、HIV-1コアがACAi-001の直接標的であることが確立された。これらの知見は、ACAi-001が、独自の作用機序を有する次世代の抗HIV-1 CA阻害剤として有望であり、HIV-1コアの組み立てと解体に関する新たな洞察を与える可能性を示した。
https://doi.org/10.1101/2025.04.19.649630