アルツハイマー病（AD）は、タンパク質アミロイドβ（Aβ）の蓄積によって特徴づけられる神経変性疾患である。Aβを標的として脳からのクリアランスを促すモノクローナル抗体（mAb）はFDA承認を受けているが、これらの治療は深刻な副作用を伴い、患者に対する認知機能の利益は大きな議論の的となっている。ここでは、中枢神経系の細胞をプログラム可能なエージェントとして動員し、グリアの反応性およびニューロンの喪失を軽減する方向へ神経変性ニッチを形成する、ADに対する潜在的な人工細胞治療を提示する。我々は、臨床でテストされた抗AβmAbから、Aβに応答する合成Notch（synNotch）受容体の一群を構築し、これらの受容体を発現する細胞が合成Aβ42およびAβ40を感受性の違いをもって認識できることを示した。さらに、これらの受容体をADで機能不全に陥ることが知られている脳内固有の細胞であるアストロサイトに発現させた。合成およびヒト由来脳アミロイドへの曝露により選択的なトランスジンをアップレギュレーションするsynNotchアストロサイトは、脳由来神経栄養因子や、腫瘍壊死因子およびインターロイキン1のサイトカイン阻害剤など、Aβに応答して発現すべき潜在的治療用トランスジンを発現するように設計した。Aβに応答してこのような阻害剤を発現するsynNotchアストロサイトは、サイトカイン誘導性の反応性アストロサイト表現型を部分的に減弱させ、脳微小血管内皮細胞でバリア特性を促進した。加えて、設計したAβ-synNotch細胞は、5xFADマウス脳に沈着したAβに応答してトランスジン発現を強力にアップレギュレーションし、その場でのAβ認識能力を示した。総じて、本研究は、Aβ-synNotch受容体がADニッチへ積極的に影響を与える標的化された機能を備えた細胞ベース治療を生成するための有望な手段であることを支持する。
https://doi.org/10.1101/2025.03.12.642808