背景：N-アセチルトランスフェラーゼ2（NAT2）遺伝子の多型は、イソニアジド（INH）代謝における個体間変動の大部分を説明し、毒性のリスクを規定する。しかし、週1回リファペンチン-INH結核予防療法（TPT）において、NAT2アセチル化プロファイルに基づくINH用量調整を導くためのエビデンスは限られている。方法：ブラジルで3HPを開始する成人を対象とした前向き、多施設、同一被験者内の薬物動態（PK）試験（NCT05413551）において、遺伝子型に基づくINH用量を割り当てた（スロー：5 mg/kg以下300 mg、インターミディエイト：15 mg/kg以下900 mg、ラピッド：25 mg/kg以下1,500 mg）。さらに別の機会に、標準の900 mgのフラット用量も併せて投与した。AUC0-24およびC24は連続的な血液サンプルから推定した。2コンパートメントのMichaelis-Menten集団PKモデルにより、クリアランスに対するNAT2の影響を特徴づけた。結果：228人の参加者のうち、47.4%（108/228）がインターミディエイト、43.4%（99/228）がスロー、9.2%（21/228）がラピッドのアセチル化者であった。遺伝子型に基づく投与は、標準投与と比べてAUC0-24の変動を約2倍低減した（CV 58.8% vs 76.8%）ほか、曝露の均一性を高めた（中央値AUC0-24 27.2［IQR 18.8-41.3］ vs 43.2［27.3-71.0］ mg h/L）。スローアセチル化者では、C24 >0.15 µg/mLが標準投与で27/42（64%）から、遺伝子型に基づく投与で1/42（2%）へ低下した（P<0.0001）。集中的なPKサンプリングを実施した104人の参加者では、ガイド投与を受けたラピッドアセチル化者のAUC0-24は、標準用量のインターミディエイトアセチル化者と同程度であった（42.8 vs 39.5 mg h/L；P=.63）。モンテカルロシミュレーションにより、スロー、インターミディエイト、ラピッドの各アセチル化者に対してそれぞれ600 mg、900 mg、1,200 mgの用量が支持された。結論：NAT2に基づくイソニアジド投与は、薬物レベルのばらつきを低減し、AUCとC24の非常に低い値および高い値を回避した。これらの知見はTPTにおけるINHの遺伝子型層別投与に資するものであり、毒性を減らし転帰を改善し得る。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.26360825