コレステロールの流出は細胞の脂質恒常性の重要な決定因子である。しかし、ミクログリアにおける過剰なコレステロール蓄積がニューロンのシナプスの完全性にどのように影響するかは、アルツハイマー病との関連において特に、十分に理解されていない。そこで本研究では、ミクログリアにおけるコレステロール輸送体ABCA1およびABCG1を標的とした条件付きノックアウトマウスモデルを用いた。ミクログリア特異的なABCA1/ABCG1欠損は顕著なコレステロール蓄積、ミクログリアの肥大、恒常性マーカーP2ry12の低下、および反応性に関連するマーカーCD11bの上昇を引き起こし、反応性表現型への移行を示した。この表現型は活性酸素種の増加を伴い、コントロールと比較してABCA1/ABCG1欠損ミクログリアで酸化ストレスが増強していることと整合した。器官型海馬スライス培養を用いて、ミクログリアのABCA1/ABCG1欠損により生じる下流のニューロンへの影響を調べた。基礎条件下では、CA1錐体ニューロンの樹状突起棘密度は、ミクログリアのABCA1/ABCG1ノックダウンにより有意には変化しなかった。しかし、アミロイドβ（Aβ）のストレス曝露下では、ミクログリアのABCA1/ABCG1欠損はCA1錐体ニューロンにおける樹状突起棘の喪失を著しく増悪させた。以上より、本研究は、ABCA1/ABCG1依存的なコレステロール流出がミクログリアの恒常性を維持し、Aβ関連ストレスに対するニューロンのシナプス脆弱性を抑制するうえで重要な役割を担うことを示している。これらの結果は、アルツハイマー病におけるシナプスのレジリエンスを保つための標的として、ミクログリアのコレステロール輸送をさらに検討することを支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.747668