【概要】グリオブラストーマは非常に浸潤性の高い脳腫瘍であり、周囲の脳実質へのびまん性の浸潤は治療成績を著しく制限する。浸潤はしばしば、微小環境からの合図によって駆動される可塑的で可逆的な過程として記述されるが、浸潤能が細胞固有の安定した制御状態として維持されるのかどうかは不明である。患者由来のグリオーマ幹様培養において、連続的な in vitro 選抜アプローチを用いて、非選抜条件下でも保持される、浸潤能が持続的に増大したサブポピュレーションを同定した。RNA シーケンスと EPIC アレイによるゲノムワイド DNA メチル化解析を用いた比較的トランスクリプトームおよびエピゲノムプロファイリングにより、浸潤表現型に関連する転写と DNA メチル化の協調的リモデリングを明らかにした。転写因子活性推定、モチーフ富化解析、および公開されている ChIP-seq クロマチンデータセットの統合により、浸潤に関連する収束した制御ネットワークが同定され、メチル化感受性の転写因子結合部位におけるアクセシビリティの変化が示唆された。代表的なメチル化変化は、トランスウェル浸潤アッセイにより浸潤能に基づいて個別分類した患者由来のグリオーマ幹様培養の独立パネルにおいても再現され、同定されたエピジェネティック変化のより広い妥当性が支持された。確立したグリオブラストーマ細胞株および患者由来のグリオーマ幹様培養において、ATF4 と MYC/MAX を中心とする転写因子ネットワークを機能的に攪乱したところ、浸潤行動への寄与が示された。最後に、浸潤に関連する転写シグネチャと 41-CpG のメチル化シグネチャが、TCGA IDH 野生型グリオブラストーマ患者の全生存を有意に層別化し、浸潤に関連するエピジェネティックおよび転写リモデリングの臨床的意義を強調した。これらの知見は、転写因子活性を形作り、浸潤に関連する遺伝子発現プログラムを維持するモデルを支持する。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10877275/v1