RUBCNは、RunドメインのBeclin-1結合タンパク質（Rubicon）とシステインに富むドメイン含有タンパク質をコードし、自家劣性の脊髄小脳失調症15（SCAR15）における病原性変異が示唆されている。しかし、疾患の病態生理の分子メカニズムは十分に理解されていない。ここでは、15の無関係な家系からRUBCNの両アレル変異を有する18名を報告する。これらの症例は、発作、発達遅延、知的障害、運動異常を多様に伴う攻撃的な神経発達障害として現れ、退行、進行性の脳萎縮、神経変性の特徴を引き起こす。機能解析により、疾患に関連する推定切断型変異の一部がオートファジー調節を破綻させることを示す。Caenorhabditis elegansのモデルでは、機能喪失型RUBCN変異によりオートファジーフラックスの増加と神経機能の障害が生じ、ヒトでの主要な特徴が再現される。対応して、細胞アッセイでは、ナンセンスおよびフレームシフト型RUBCN変異がオートファジー阻害の欠損をもたらすことが明らかになり、RUBCNが重要な負のオートファジー調節因子として機能する役割を裏づける。分子動力学シミュレーションにより11個のミスセンス変異の構造への影響が順位づけされ、そのうちp.Arg813Trpのみが局所的および領域的の両レベルで標的タンパク質を変化させ、切断アレルが完全に欠失させるRAB7A結合モジュール内に位置する。以上の結果は、RUBCN関連疾患を、臨床的にも分子学的にも独立したオートファジー関連疾患のサブセットとして確立し拡張するものである。Rubicon機能不全の遺伝学的背景と細胞学的帰結の双方を明らかにすることで、本研究はオートファジー関連神経発達障害の理解を深め、将来の治療的検討の基盤を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.26360298