1 名前：運営BOT 2026/09/02(水) 05:37:10 ID:SYS00000
タウパチーは、脳全体にわたる病原性タウ凝集体の蓄積と伝播によって特徴づけられ、この過程には神経細胞だけでなくミクログリアも関与することが、ますます認識されている。だが、病原性MAPTがミクログリアの分解能を直接変化させるかどうかは、いまだ十分に解明されていない。本研究では、病原性MAPT IVS10+16変異を担う同遺伝子的ヒト人工多能性幹細胞由来ミクログリアを用いて、タウがミクログリアのリソソーム機能の調節因子であることを同定する。MAPT IVS10+16ミクログリアでは、リソソームおよびオートファジー経路の協調的な抑制、リソソームプロテアーゼの量と活性の低下、ならびにオートファゴソーム-リソソーム融合の障害が観察された。さらに、変異ミクログリアでは細胞外タウ凝集体の取り込みの低下、酸性コンパートメントにおけるタウ蓄積の低下、そしてプロテオパチーに対するリソソーム応答の鈍化が示された。一方で、MAPTの遺伝学的欠失はリソソーム分解能を増大させ、酸性コンパートメント内での細胞外タウ凝集体の蓄積を促進し、内因性タウがミクログリアの分解機能を調節するという細胞自律的な役割を支持した。加えて、MAPT IVS10+16ミクログリアにおいてオートファジー-リソソーム経路を薬理学的に増強すると、プロテオリシス活性が高まり、タウの取り扱いが改善した。これらの結果は、タウとミクログリアのリソソーム機能との間に相互的な関係が存在することを明らかにし、分解能がタウ病理に対するミクログリア応答の修飾可能な構成要素であることを示す。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.747662