腫瘍のシーケンシングから測定されるバルクテロメア長は、がん細胞の性質として日常的に解釈される。しかし腫瘍標本は混合物であり、提供する患者自身にもテロメア長が存在する。ここでは公開されているパンクャンサーのテロメア推定値を再解析し、腫瘍テロメア長のうちどれほどが患者特異的であるかを問う。まず校正手順を行う。全ゲノムおよび低パスの推定は、血液正常者における白血球テロメアの年齢に伴う既知の断面減少を再現する。血液正常者では年あたり26.6 bpである。一方、全エクソーム推定ではそれが得られない。がん種、シーケンスセンター、性別で調整すると、エクソームの傾きは年あたりマイナス0.6 bpとなる。両アッセイでシーケンスされた684の血液正常アリコートでは、全ゲノム推定は年あたり38.9 bp低下するのに対し、同じDNAから得られるエクソーム推定には検出可能な低下がない。アッセイ間の差は年あたり41.5 bpで、P = 3 × 10^-10である。エクソームデータは元リソースの78.6%を占めるが、下流解析では全ゲノムおよび低パスライブラリのみを用いる。これらのデータの範囲で、腫瘍テロメア長は、患者に対応するマッチド正常のテロメア長と追跡的に関連する。Spearman相関はTCGAで0.395であり、23のがん種のうち22で正の関連が観察される。この所見は、異なるテロメア推定量を用いたPCAWGでも再現される。相関は0.472で、調べたすべての24の組織型で正の関連がみられる。がん種、シーケンスセンター、ライブラリ型で調整すると、回帰係数は0.385となる。この関連は、年齢、性別、腫瘍純度、白血球分画、倍数性、シーケンスカバレッジ、大陸起源で調整しても安定しており、係数は0.406から0.429の範囲である。正常細胞の純粋な混入のみを単一の説明として排除できる。2区画の混合モデルのもとでは、宿主テロメア長の係数は1に等しくなることが期待され、宿主と純度の交互作用の係数はマイナス1に等しくなるはずである。これらの制約は共同してP = 0.001で棄却される。腫瘍純度、白血球分画、年齢はいずれも、コホート内の分散を説明する割合はわずかであり、各々が約1〜3%にとどまり、がん間での順位付けを変えない。対照的に、コホート間の係数は直接解釈できない。その見かけの、組織に関連したテロメア長とのほぼ1対1の関係は、マッチド正常の基準としてどの組織を供するか、ならびにその予測因子の統計的な広がりに強く依存し、臓器マッチした固形組織を用いると0.44まで低下する。したがって、バルク腫瘍テロメア長は、再現された患者特異的成分を含む複合表現型である。テロメア・バイオマーカー研究では、腫瘍テロメア長を腫瘍固有のものとして扱うのではなく、マッチド正常のテロメア長を共変量として含めるべきである。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748414