多くの生物学的プロセスは機械的力に依存し、タンパク質分子が主要な媒介役となる。ジストロフィーや心筋症を含む条件に関して、タンパク質が機械的ストレスにどのように応答するかを理解することは重要である。ジストロフィンやユートロフィンのような天然タンパク質は、機械的性質の異なる折りたたみドメインから構成される異種性をもつ。ドメインレベルの挙動を解読することは疾患の機序に対する洞察を与え、治療戦略の指針となる。単一分子力分光（SMFS）は、タンパク質全体の機械的性質を調べることを可能にするが、特に事前知識がない場合には、異種な折りたたみドメインの同定に関する現在の手法は困難を抱えている。ここでは、SMFSデータにおける異種な折りたたみドメインを同定するための最初の自動化された枠組みを提示する。既存のクラスタリング手法と、物理に基づく新規な深層クラスタリング構造であるLatentUnfoldの両方を適用する。LatentUnfoldは、力の大きさと力—伸長の物理的関係から、デュアルオートエンコーダを用いて補完的な潜在表現を学習し、クラスタリング割り当てに対して共同最適化を行う。本枠組みを、合成の二ドメインタンパク質（ddFLN4-Titin I27）から得た実験SMFSデータと、ジストロフィンおよびユートロフィンの天然タンパク質構築体に適用し、制御された妥当性検証としてモンテカルロでシミュレーションしたデータセットを用いる。合成タンパク質では、各ドメインに対して先に報告された値と整合する機械的性質を回復する。天然タンパク質では、機械的に区別される2つのドメイン集団、すなわちN末端ドメインとスペクトリン様リピートに対応する集団を見出し、折りたたみ力とコンター長増加の双方に差があることを示す。また、これらの間でのほどけ（アンフォールディング）の順序が初めて異なることを明らかにする。本研究は、従来の平均化に依存し、異質性を見落としていたという制約を乗り越え、ドメインレベルでの生物学的推論を可能にし、タンパク質の折りたたみほどけにおける機械的挙動の理解を前進させる。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748330