背景：スタチンはパーキンソン病（PD）に対する潜在的治療効果から注目を集めてきている。コレステロール低下作用に加えて、スタチンはイソプレノイド合成を低下させる。これは、多面的効果の原因として考えられている。イソプレニル化は、RhoAを含むRho GTPaseの適切な膜局在化と機能に重要である。RhoAシグナル伝達は、PDおよび他の神経変性疾患の病因に関与する可能性のある基盤的シグナル伝達経路として浮上している。
方法：本研究では、PD患者由来および同種（isogenic）PARK2-/-細胞株由来の、ヒト誘導多能性幹細胞から分化させたドーパミン作動性（DA）ニューロンを用いて、シンバスタチンが神経変性に関連する表現型に及ぼす影響を検討した。rhosinを用いた直接的なRhoA阻害により、RhoAへの依存性を確認した。評価した表現型には、構造的完全性、ミトコンドリアおよびリソソームの特性、サイトカイン分泌、細胞生存率が含まれた。PDにおけるRhoAの関連性を理解するために、家族性PDに関連する多様な変異をもつ32のPD患者iPSC由来ラインと健康対照において、RhoA活性を測定した。
結果：シンバスタチンは、障害されたDAニュ neurite（樹状突起）伸長、ミトコンドリアおよびリソソームの変化、サイトカイン放出、細胞死を含む複数のPD関連表現型を救済した。RhoA阻害は、マイトファジーおよびオートファジー関連マーカーの変化と関連しており、自食作用およびマイトファジーのターンオーバーが改善されることを示唆した。さらに、複数の遺伝的形態のPD（PINK1の機能喪失、パーキンの機能喪失、LRRK2（G2019S）、LRRK2（R1441C）、GBA（L44P）、GBA（N370S）、A53T、SNCAの3重複）を表す32のiPSC由来DAニューロンラインと健康対照を対象に、RhoA活性の初めての体系的スクリーニングを実施した。RhoA活性は複数の遺伝的PDサブタイプにわたって変調され、健康対照と比べて多くの患者ラインで有意に増加していたが、すべてではなかった。これにより疾患の異質性が示され、RhoAの調節異常が、PDの一部に共通する病因メカニズムであることが支持された。
結論：本研究の結果は、異常なRhoAシグナル伝達を、複数の遺伝的PDにまたがる収束的な病因メカニズムとして同定し、シンバスタチンがRhoA阻害を介してPD関連表現型を改善することを示した。これらの結果は、RhoAを有望な治療標的として位置付けると同時に、RhoA活性に基づく患者層別化の重要性を強調している。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747232