ミスセンス変異の解釈は、臨床遺伝学における主要な課題である。「メタドメイン」は、ヒトプロテオームにおける相同なPfamドメインの実例間で、集団変異と病原性変異を集約し、重要な不確実性を持つ変異（VUS）の解釈に用いるための残基ごとの文脈を提供する。我々の2019年の実装であるMetaDomeは広く利用され、臨床変異分類のガイドラインで名付けられている。ここでは、包括的に更新されたデータセットとGRCh38対応を備えたMetaDome 2027の更新内容を示す。再設計されたパイプラインにより、GENCODE、UniProtKB/Swiss-Prot、Pfam、gnomAD、ClinVarを段階的に更新でき、かつ遺伝子からタンパク質への対応付けは100%の配列同一性を維持する。注釈付きPfamドメイン実例は、71,419から82,069へと14.9%増加し、メタドメインの対象となるPfamファミリー（ヒトで少なくとも2例の出現）も、3,334から5,778へ73.3%増加した。Pfamドメインは、ヒトタンパク質の92%に注釈されている。対応付けられたタンパク質コード領域の約43%がメタドメインに含まれ（GRCh38で14.3百万、GRCh37で13.8百万）、GRCh38では、病原性またはその可能性が高いClinVarのミスセンス変異のうち67.9%（37,692/55,548）がそのような位置に該当する。MetaDomeが、RALAにおけるde novoミスセンスVUSの再分類にどのように寄与したかを示し、さらに、メタドメインがそれ以外では得られない病原性の証拠を提供できる52,463件のClinVarミスセンスVUSを同定する方法を示す。MetaDomeは無料で利用可能である。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747388