筋萎縮性側索硬化症（ALS）は運動ニューロン疾患であり、進行性の筋力低下と運動機能障害を引き起こす。小脳プルキンエ細胞は運動協調における中核的役割を担うにもかかわらず、ALSでも影響を受けることを示す証拠が蓄積している。しかし、ALSに関連する運動制御ニューロンにおいて神経変性を開始する分子イベントが共通なのか、それとも異なるのかは明らかではない。ここでは、段階特異的な運動表現型と、運動ニューロンおよびプルキンエ細胞における選択的脆弱性を特徴とする早期段階ALSのMATR3 S85Cノックイン（KI）マウスモデルを用い、これら二つのニューロン集団における神経変性の分子基盤となるイベントを解明した。運動ニューロンおよびプルキンエ細胞の双方において、検出可能なMATR3 S85C免疫反応性の顕著な低下（以下、MATR3 lossと呼ぶ）が、運動機能障害および神経病理の発症に先行することを見出した。これにより、MATR3 lossが最も早期に検出できる分子イベントである可能性が示唆される。MATR3 lossの発症時点におけるバルク小脳RNAプロファイリングと運動ニューロン特異的RNAプロファイリングのデータから、異なる分子シグネチャが明らかになった。小脳では、神経喪失の開始前にプルキンエ細胞でNgfrの発現が出現し、その後疾患経過を通じて高値が維持された。この増加は、JNKを介した細胞死経路の活性化を伴っていた。運動ニューロンでは、Fgf21の上昇と統合ストレス応答（ISR）遺伝子発現が最初に観察され、その後疾患進行の全期間で持続し、これまでのSOD1マウスモデルでの知見と整合する。本研究の結果は、ALSに関連する運動制御ニューロンにおける神経変性開始の機序的洞察を与えるとともに、今後の治療薬に向けた、ニューロン種別の標的となり得る候補を示唆する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747343