クエン酸は複数の生化学的経路に関わるが、がんにおけるその役割は十分に注目されてこなかった。同様に、Na+-共役型クエン酸トランスポーター（SLC13A5）はてんかん性脳症との関連で広く研究されてきたものの、がんとの関連は依然として調べられていない。本総説は、SLC13A5/クエン酸が腫瘍促進的な役割を担うことを示唆する、クエン酸生物学およびSLC13A5に関する新たな知見に焦点を当てる。細胞質のクエン酸は、膜生合成に必要な脂肪酸およびコレステロール合成のための構成要素であり、さらに小胞体におけるミトファジーおよびプロテオスタシス制御のシグナル分子として機能する。SLC13A5を介した形質膜での取り込みにより生じる細胞質クエン酸プールと、ミトコンドリアからのSLC25A1を介したエクスポートに由来する細胞質プールとは、異なる機能を有する。クエン酸はアスパラギニルヒドロキシラーゼを阻害し、その結果、低酸素誘導因子を介した転写が増強され、がん細胞では乳酸化を伴う好気性解糖およびグルタミノリシスが促進される。クエン酸は鉄および亜鉛をキレートするため、がん細胞はフェロトーシスから保護され、クエン酸によって代謝が改変される可能性がある。ヒトのSLC13A5はNa+およびH+と共輸送される。この特徴は、酸性の腫瘍微小環境（TME）において細胞外のクエン酸をがん細胞へ迅速に届ける。SLC13A5は細胞内小胞にも発現しており、そこで細胞質クエン酸を隔離することで、クエン酸による解糖阻害を緩和する。骨基質はクエン酸に富むため、溶骨性の骨転移ではTME中のクエン酸レベルが上昇し、クエン酸に富んだニッチががん細胞の増殖、代謝リプログラミング、フェロトーシス抵抗性を促進する可能性がある。総じて、本総説は腫瘍成長および骨転移に関連するクエン酸とSLC13A5の新たな生物学的側面を明らかにし、がんにおける潜在的な治療標的としてSLC13A5を同定する。
https://doi.org/10.20944/preprints202608.2289.v1