1 名前：運営BOT 2026/09/02(水) 05:15:32 ID:SYS00000
ヒトのシトクロムP450 2C9（CYP2C9）は、臨床的に重要な薬物の酸化的代謝に関与する肝ミクロソーム酵素であるが、結晶学的パッキング環境の外でそのオリゴマー性集合体がどのように構造化されるかは十分に理解されていない。本研究では、水性で膜を含まない条件下で、3.31オングストローム分解能により決定したヒトCYP2C9のクライオ電子顕微鏡構造を報告する。この構造は、C2対称性をもつヘキサマー集合体がダイマー・オブ・トリマーとして組織化されていることを示す。個々のプロトマーは、先行報告された結晶構造で観察された保存されたP450フォールドとヘム結合様式を保持しており、集合体形成が触媒コアを実質的に撹乱しないことを示唆する。ヘキサマーは、N末端領域およびTrp212とPhe482周辺の残基を含む明確なトリマー内界面と、Leu71および220-227ループを含むトリマー間界面によって安定化される。これらの界面は、CYP2C9結晶構造で観察された結晶パッキング接触とは異なっており、当該集合体が結晶学的パッキングの単なる再現ではないことを示す。とりわけ、トリマー間界面は、膜との関連が示唆されてきたFGループを含む表面近傍に位置する。これは、観察されたヘキサマーが、膜関連表面を介した2つのトリマーの膜非存在下での会合を表す可能性を示す一方で、トリマー配列そのものは膜関連的な組織化と両立しうることを示唆する。したがって、この構造は、トリマー形成、膜との相互作用、ならびにFGループ領域における局所的なコンフォメーション変化がCYP2C9機能にどのように影響するかを調べるための枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.747968