【背景】細胞溶解活性（CYT）は、GZMA（顆粒球トリプシンA）およびPRF1（Perforin 1）の発現に由来する抗腫瘍免疫の細胞傷害性の転写産物ベースの指標として広く用いられており、がん種横断で臨床転帰と関連する。マイクロRNA（miRNA）は腫瘍免疫の重要な転写後制御因子であるが、細胞溶解活性の調節におけるそれらの汎がんにわたる役割は十分に明らかになっていない。
【目的】本研究は、腫瘍細胞溶解活性の保存的miRNA調節因子と、その下流の遺伝子媒介ネットワークを多様ながん種にわたり同定するとともに、臨床的および治療学的な関連性を評価することを目的とした。
【方法】31のTCGAがん種に由来する9,288の原発腫瘍について、対応するmiRNAおよびmRNA発現プロファイルを解析した。多段階の枠組みを適用し、がんごとのSpearman相関（|ρ| >= 0.30、FDR < 0.05）により、再発的なCYT関連miRNA（少なくとも3ながん種において観察されるもの）を同定した。これらをTargetScanで予測された標的と統合し、汎がんおよびがん横断の三重フィルタリング（miRNA-遺伝子および遺伝子-CYTの関連）に供した。すべての関連はConsensus Purity Estimate（CPE）によって腫瘍純度を調整し、感度解析としてLUMP（Leukocytes Unmethylation for Purity）を用いた。候補はさらに、ブートストラップ安定性を伴うランダムフォレストモデリング、がん種調整コックス回帰、媒介分析、免疫細胞デコンボリューション、k-meansによる分子サブタイピング、経路エンリッチメント、DGIdbに基づく薬剤標的の優先順位付けによって優先度を付けた。
【結果】解析は、厳密な純度調整と多層の検証の後に、9つの保存的miRNAと31の標的遺伝子からなる、38の高信頼なmiRNA-遺伝子-CYT制御トリプレットへ収束した。9つのすべてのmiRNAは完全なブートストラップ安定性を示した。媒介分析により、38トリプレット中37において遺伝子レベルの媒介が有意であることが確認され（FDR < 0.01）、媒介割合は最大94%に達した。最終的なmiRNAシグネチャは、2つの異なる汎がん免疫サブタイプ（免疫ホット vs 免疫コールド）を定義し、細胞溶解活性および全生存（OS）が有意に異なった（HR = 0.754、FDR = 1.12 x 10^-4）。ネットワークはT細胞活性化およびリンパ球分化経路に富み、CTLA4およびCD274（PD-L1）を含む複数の治療標的を示し、124の候補化合物を提案した。
【結論】結論として、本腫瘍純度調整を行った汎がん研究は、多様な悪性腫瘍にわたり細胞溶解活性を制御する、コンパクトで再現可能かつ臨床的に関連するmiRNAネットワークを定義する。miRNA生物学を免疫サブタイピングおよび実行可能な治療標的と結び付けることで、本研究は精密免疫腫瘍学の発展に向けた有用な基盤を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748071