背景：レウシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）の変異は、パーキンソン病（PD）における最も一般的な遺伝的リスク因子である。最も一般的な病原性バリアントであるG2019Sは、運動症状がより軽いことと関連しているが、他のLRRK2バリアントが疾患経過に与える影響は十分に特徴づけられていない。2番目に一般的な病原性バリアントであるR1441Gは、PDリスクバリアントM1646Tと同一のハプロタイプで併存する。このハプロタイプが運動進行の速度に固有の影響を及ぼすかどうかは確立されていない。
方法：全ゲノムシークエンシングデータが利用可能な、PDを有する参加者603人を対象に、最大12年間の縦断データを解析した。内訳は散発性PD 394人、G2019Sキャリア169人、R1441G+M1646Tキャリア20人、M1646Tキャリア20人である。運動症状の進行（MDS-UPDRS III）は、遺伝子型×時間相互作用を用いた線形混合効果モデルで評価し、発症年齢、ベースライン時の罹病期間、性別、人種、ベースラインスコア、レボドパ換算1日量で調整した。
結果：R1441G+M1646Tキャリアは、散発性PDよりOFF状態のMDS-UPDRS IIIの進行が76%遅かった（0.50対2.04点/年；β=−1.54［95% CI：−2.48〜−0.60］；p=0.001）。G2019Sキャリアでは進行が26%遅かった（1.52点/年；β=−0.52［−0.99〜−0.06］；p=0.03）。M1646Tキャリアでは散発性PDとの有意差は認められなかった（p=0.60）。R1441G+M1646Tキャリアにおける進行の遅さは、緩徐運動（ブレディキネジア）の減弱（64%遅い；p=0.008）、軸性症状の低下（76%遅い；p=0.002）、および口顔面症状の進行欠如（p<0.001）によって特徴づけられた。R1441G+M1646Tキャリアは、自己申告による運動低下（MDS-UPDRS II）も55%遅かった（p=0.04）。
結論：R1441G+M1646Tキャリアは、散発性PDと比べて運動進行が実質的に遅い一方で、M1646Tキャリアでは差は認められなかった。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.26361428