【序論】膠腫は神経回路へと統合され、双方向の通信によって神経の興奮性を高めることで腫瘍の成長と増殖を促進する。老化は細胞外マトリクスの変化、分泌因子の変容、免疫機能不全を通じて脳の微小環境を再構築し、腫瘍形成を許容し、膠芽腫における免疫療法の有効性を制限する条件を作り出す。しかし、膠芽腫における神経の興奮性やシグナル伝達への影響は十分に理解されていない。
【方法】我々は、DNAメチル化に基づく老化バイオマーカーとして3種類のクラス（年代的クロック、生物学的クロック、減裂クロック）を活用することで、膠芽腫の新規分類システムを開発した。このアプローチにより腫瘍を、エピジェネティックな老化が加速したサブタイプと減速したサブタイプへ層別化し、その後多様な解析を用いて分子、機能、臨床の各レベルでそれらを特徴づけた。これらのプロファイルに導かれ、FDA承認薬であるレベチラセタムとリルゾールについて、単独およびテモゾロミドとの併用で、U87MGおよびA172細胞株におけるin vitroでの影響を評価した。具体的には、細胞生存率、アポトーシス、および幹細胞性、神経の過剰興奮性、免疫抑制に関連するマーカー遺伝子の発現変化を評価した。
【結果】エピジェネティックな老化が減速した腫瘍では、神経活動と幹細胞性に関連する発現モジュールとCpGの低メチル化が見られ、有意に予後が不良であった。単一細胞および空間的マルチオミクス解析により、これらの腫瘍でニューロンおよび悪性の神経幹細胞様細胞が濃縮されていることが明らかになった。また腫瘍微小環境の、悪性細胞、神経系、免疫系の各コンパートメントをまたいで、主としてグルタミン酸シグナル伝達によって駆動される細胞間コミュニケーションの亢進も示された。in vitroにおいて、レベチラセタムとリルゾールによるグルタミン酸作動性シグナル伝達の薬理学的阻害は、細胞生存率を低下させ、アポトーシスを誘導し、幹細胞性、神経の過剰興奮性、免疫抑制のマーカー発現を抑制した。さらに両薬剤は、テモゾロミドの細胞毒性およびアポトーシス効果を増強し、グルタミン酸作動性の阻害が化学療法感受性を改善する戦略になり得ることを支持した。
【結論】エピジェネティックな老化を通じて膠芽腫の異質性を解読する枠組みを確立することで、グルタミン酸経路が臨床的に介入可能な脆弱性であることを同定した。本研究は、抗グルタミン酸作動性治療とテモゾロミドの併用が、幹細胞性の亢進、神経の過剰興奮性、免疫抑制といった有害な化学療法誘導表現型を緩和しつつ、相乗的な抗腫瘍効果をもたらすことを示唆する。これにより新たな治療戦略の基盤が構築される。
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.747960