心房細動（AF）は最も一般的な持続性心臓不整脈であり、心原性脳塞栓症の主要な原因でもある。多遺伝子リスクスコア（PRS）はAFの遺伝的感受性を定量化するためによく確立されているが、遺伝リスクを支える経路や組織の理解には限界があり、個別のリスク予測にとって重要である。本研究では、GWAS由来の経路負担スコアと組織特異的トランスクリプトーム経路シグナルを統合することで、個人の遺伝子プロファイルを解釈可能な生物学的特徴へ変換する、経路レベルのマルチオミックス表現学習フレームワークを構築した。遺伝子型およびトランスクリプトームの組織文脈にまたがって集団レベルのAFリスク予測性能を評価するために機械学習モデルを構築し、経路に基づくグローバル注意モデルはPRSおよび他のベースラインよりもリスク予測性能を大幅に改善した（AUROCは0.601から0.738へ向上）。次に、トランスフォーマーおよびグラフニューラルネットワークの枠組みにより、AFリスクに対する経路解釈可能性を個人レベルで評価し、電気的シグナル、心臓発生、DNA修復の各経路がリスクに与える寄与が不均一であることを明らかにした。これにより、基盤となる不均一性を捉えることで、静的なPRSよりも機序に基づいたリスク層別化を可能にする経路アプローチの潜在性が示される。優先された経路が心臓の制御生物学を反映しているかを独立に評価するために、AlphaGenome基盤モデルが予測した転写への効果と、経路ランキングを比較した。高順位の経路に属する変異は、対照群に比べて心房および心室組織での発現に対する予測効果が有意に大きかった（FDR = 0.032）。これは、当該モデルが生物学的に関連する機序を同定していることを裏付ける直交的な証拠である。総じて、本研究は多遺伝子リスクを、単一の感受性指標から、組織に情報付けされた経路機序へと再構成するものであり、複雑疾患に対する解釈可能な遺伝子層別化のための枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.26361369