背景 体液バイオマーカーは、アルツハイマー病（AD）において新規治療の生物学的効果を示すことを可能にする。しかし、縦断的なバイオマーカーデータは乏しく、体液バイオマーカーに対するサンプルサイズ計算が行われないことも多い。ここでは、1.5年の第2b相試験におけるプラセボ群の試料から測定した髄液（CSF）および血漿ADバイオマーカーの縦断データを提示し、自然な推移、初期AD臨床試験で必要となるサンプルサイズ、ならびに異質性を検討できるようにした。方法 T-817MA試験のプラセボ群（ADに起因するMCI（n=65）およびAD認知症（n=41））で、CSFにADバイオマーカー陽性の個体を対象とした（平均年齢=69（7）歳、女性=63%）。CSFバイオマーカー（Aβ42, Aβ40, Aβ42/40, pTau181, pTau217, NFL, tTau, YKL40, NRGN, ABL1, CHIT1, CLEC5A, ITGB2, MMP10, SDC4, SPON2, THBD）および血漿バイオマーカー（Aβ42, Aβ40, Aβ42/40, pTau181, pTau217, NFL, GFAP）の縦断的変化を、線形混合効果モデルで解析した。あらかじめ定義した治療効果に対する必要サンプルサイズ推定値を作成した。最後に、個人間のバイオマーカー変化のばらつきがランダム化臨床試験（1:1）に与える影響を、10000回のシミュレーションで調べ、1.5年時点での群間差を評価した。結果 14のバイオマーカーが時間とともに変化し、最も大きな年間変化は血漿pTau217（+9.8%）、CSF MMP10（+7.1%）、CSF NFL（+6.9%）で観察された。一方、CSF Aβ40は（-4.0%）、CSF pTau217は（-3.0%）、CSF NRGNは（-2.5%）であった。承認済みAD薬のバイオマーカー効果に相当する30%の変化を示すために、ほぼすべての指標で試験群当たり45人未満で十分だった。正規化されたレベルに到達するには、確立されたCSFマーカーは血漿マーカーよりも小さなサンプルサイズで済むことが示された。時間にわたる異質性の影響は、CSFと比べて血漿の方が約2倍大きかった。考察 これらの所見は、初期ADにおけるバイオマーカー軌跡と検出力に関する洞察を与え、臨床試験におけるエンドポイント選択をより情報に基づいて行えるようにし、治療効果の解釈に関する参照枠を形成するものである。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.26361425