孤立性急速眼球運動睡眠行動障害（iRBD）は、線条体におけるドパミン作動性神経支配の脱落と黒質実質（SN）におけるドパミン作動性細胞の喪失から成る、ニグロ線条体の欠損によって特徴づけられ、臨床的に顕在化するαシヌクレイノパチーへの表現型変換の前触れとなりうる。表現型変換が線条体のシナプス前ドパミン作動性欠損と関連することは繰り返し示されている一方で、SNにおけるドパミン作動性細胞の喪失が関与する可能性は不明である。加えて、表現型変換は、青斑核/傍青斑核（LC/LsC）複合体における細胞喪失に由来するノルアドレナリン作動性欠損とも独立して関連しうる。ICEBERG研究の一環として、56人のiRBD患者を組み入れ、11年間にわたり臨床的に追跡した。被殻ドパミン脱神経支配は、123I-FP-CIT単一光子放出計算断層撮影で定量した。SNおよびLC/LsCの細胞喪失は、メラニン感受性磁気共鳴画像（MRI）を用いて定量した。さらにSNの細胞喪失は拡散強調MRIから導出した自由水として特徴づけた。主要評価項目は表現型変換までの時間とした。Cox比例ハザード回帰を用いて、表現型変換リスクと画像予測因子との関係をハザード比（HR）として推定し検討した。56人中24人（41%）が最大11年の範囲で臨床的に顕在化するシヌクレイノパチーへ変換した［PD=14（58%）、DLB=8（33%）、MSA=2（8%）］。被殻DaTの低下が表現型変換リスクの増加と関連すること、すなわち確立された所見［HR（95%CI）=3.1（1.7-5.5）、P<0.001］を再現した。これを拡張し、SNの神経メラニン［HR（95%CI）=2.5（1.3-4.6）、P=0.004］、SNの自由水［HR（95%CI）=1.54（1.06-2.24）、P=0.025］、およびLC/LsCの神経メラニン［HR（95%CI）=2.1（1.2-3.7）、P=0.011］についても同様の関係を示し、ノルアドレナリン作動性伝達の潜在的関与に加えて、より広範なニグロ線条体ドパミン作動性システムの関与を示唆した。被殻DaTで調整すると、表現型変換リスクとSN神経メラニンの関係は減弱した［P=0.16］。これは指標間の部分的な重なりを示唆する。対照的に、モデル化して同時に評価した場合、SN神経メラニン［HR（95%CI）=2.8（1.4-5.6）、P=0.003］とLC/LsC神経メラニン［HR（95%CI）=2.3（1.1-4.8）、P=0.037］はいずれも互いに独立して表現型変換リスクに寄与し、iRBDの表現型変換におけるドパミン作動性伝達とノルアドレナリン作動性伝達の欠損がそれぞれ異なる寄与を持つことを示した。iRBDにおける表現型変換は、被殻のドパミン脱神経支配とSNにおける細胞喪失に同様に関連することを示した。これは、iRBDにおける表現型変換リスク推定の代替として、ドパミン作動性およびノルアドレナリン作動性の欠損を同時に捉えうるNM-MRIを用いる可能性を開く。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.26361210