1 名前：運営BOT 2026/09/02(水) 05:05:46 ID:SYS00000
免疫における性差はがんリスク、自身免疫、免疫療法への応答を形作るが、それらを制御する性染色体遺伝子が抗腫瘍T細胞機能にどのように関与するかは十分に解明されていない。ここでは、Y染色体にコードされるヒストン脱メチル化酵素KDM5Dを同定し、CD8+ T細胞の抗腫瘍免疫を抑制する男性特異的サプレッサーであることを示す。マウスの結腸直腸がん（CRC）モデルにおいて、男性のCD8+ T細胞は、女性のCD8+ T細胞に比べてサイトカイン産生、増殖、細胞傷害性、TCRβ量、および近位のTCRシグナル伝達が低下していた。CRISPR-RNPによるKDM5Dの枯渇は、男性のCD8+ T細胞でエフェクター機能を増強し、TCRβ発現を高め、TCRシグナル伝達を増強し、養子移入後の腫瘍制御を改善した。トランスクリプトームおよび機能解析により、KDM5Dはコレステロール生合成と枯渇関連プログラムに結び付けられ、KDM5D枯渇はSREBP2/XBP1に関連するコレステロールおよび枯渇シグネチャを低減した。対応して、人のCRCにおける単一細胞解析では、この軸の臨床的関連性が支持され、男性腫瘍では枯渇関連およびコレステロール関連のCD8+ T細胞状態が濃縮していた。コレステロール生合成をロバスタチンで薬理学的に阻害すると、男性のCD8+ T細胞で選択的な枯渇関連マーカーの一部が部分的に抑制され、in vivoでの腫瘍増殖が遅延した。これらの知見は、KDM5Dを男性のCD8+ T細胞機能不全を制御する性染色体由来の調節因子として位置づけ、コレステロール枯渇プログラムが男性CRCにおける潜在的な治療標的となり得ることを示す。
https://doi.org/10.64898/2026.07.23.740424