LDOPAはパーキンソン病（PD）に対して最も有効な治療法であるが、慢性的な使用はしばしば、L–DOPA–誘発ジスキネジア（LID）と呼ばれる不随意運動を引き起こす。異常なコリン作動性介在ニューロン（ChI）の活動はPDとLIDのいずれにおいても特徴的である一方で、蓄積しつつある証拠は、アセチルコリン（ACh）シグナル伝達の全体量というよりも、その時間的な組織化が機能的影響を決める可能性を示唆している。生理的条件下では、ChIは内在的なデルタ周波数活動を示し、細胞外AChの協調的で遅い振動として反映される。これらは、線条体ネットワーク機能や運動のパターニングを組織化すると考えられている。ドパミン（DA）の枯渇とL–DOPA治療がACh動態をどのように再構築するかを明らかにするために、片側性6–OHDAマウスモデルにおいてin vivo GRAB–AChファイバーフォトメトリーを用いた。DA枯渇は遅いAChのリズミシティを破綻させ、デルタ帯の規則性を低下させる一方で、より高い周波数の一過性（phasic）活動を増加させた。急性のL–DOPAは、周波数全体にわたってACh活動を広範に抑制し、こうした不均衡を部分的に正常化したが、遅い時間構造は回復させなかった。さらに、確立したジスキネジアに関連する慢性のL–DOPA治療は、ON状態におけるDA枯渇線条体でデルタ帯の協調性を一層損なった。一方、OFF状態の活動は病変に関連した特徴を保持していた。抗ジスキネジア薬アマンタジンは、L–DOPA曝露の前後のいずれにおいても、低周波の時間構造を回復させた。以上の結果は、線条体ACh動態が状態依存的に再編され、DA喪失後には協調的な遅い振動から不規則な一過性活動へと移行し、さらにジスキネジア状態では遅い時間的組織化が一段と破綻することを示す。これらの知見は、コリン作動性シグナル伝達の時間構造がPDおよびLIDにおける線条体機能の重要で、かつ十分に認識されていない次元であることを強調する。
https://doi.org/10.64898/2026.06.11.731672