女性では男性に比べてアルツハイマー病（AD）を発症する割合が2倍である。遺伝リスク因子、ホルモンに対する脆弱性、社会的責任、寿命の違いなど、いくつかの重要な側面がADにおける強い女性バイアスに寄与する。ADの発症期に性差を検出できるかを評価するために、ADの特徴の一つであるアミロイドβ（Aβ）プラーク負荷と、アミロイド病理を示す若齢の5XFADマウスにおけるミクログリア状態を調べた。Aβ負荷の上昇は、ミクログリア細胞数の増加および貪食活性の上昇と直接相関し、年齢2〜6か月において大脳皮質におけるコンパクトで緻密なコア様プラークの出現を形作ると仮定した。予想通り、5XFADのオスおよびメスにおいて、年齢を揃えた野生型対照と比較して、Aβプラーク非存在の視床下部ではミクログリア密度および表現型に変化は認められなかった。大脳皮質におけるびまん性プラークと緻密コア様プラークの数と被覆率を定量化することで、4か月齢のメス5XFADではオスと比べてAβプラークの顕著な増加とミクログリアのクラスター形成の増大を見いだした。逆に6か月では、オスでより高い総プラーク負荷が観察され、プラーク関連ミクログリア（PAM）クラスターの数に性差は認められなかった。ミクログリアにおける貪食マーカーであるCD68、Dectin-1（Clec7a）、CD11c（Itgax）の発現を時空間的に特徴づけた結果、これらのマーカーのうちCD68の上方制御に限って一過性の性差があることが明らかになった。4か月齢のオスでは、より高いホスファリソーム活性がAβのクリアランスを促し、プラーク形成を遅らせる可能性がある。メスでは、ミクログリアのホスファリソーム活性の低下とミクログリオーシスの増加が、2〜4か月の期間におけるプラークの沈着およびコンパクションの増大につながったと考えられる。本結果は、初期のアミロイドーシスの間に、CD68関連のホスファリソーム活性およびミクログリア駆動型のプラークコンパクションにおける性差が、加齢時に他の増悪因子によってさらに増幅される、ADリスクおよび重症度の不均衡な上昇を引き起こし得ることを示唆する。以上を総合すると、ミクログリアの増殖と貪食活性に対する性別特異的な標的化は、既知のADリスクを有する無症候前患者における介入として有望である。
https://doi.org/10.64898/2026.04.05.716600