背景：断薬後のコカイン探索は腹側淡蒼球（VP）活動の増加と関連している。この増加には、D2受容体発現中型有棘ニューロン（D2-MSNs）からVPへのGABA放出を抑制するオピオイドペプチドが関与するように見えるが、その同定は不明である。我々は先に、コカイン断薬がD2-MSNにおけるエンケファリンmRNA発現を増加させ、外因性のエンケファリンがこれらのニューロンからのGABA放出を抑制することを見出した。したがって、コカインによって強化されたD2-MSNからのエンケファリン放出がVPへのGABA放出を抑制し、その結果としてVPニューロンの脱抑制が起こり、コカイン探索が促進されると仮説を立てた。方法：断薬後にエンケファリンが線条体回路の可塑性とコカイン探索へどのように影響するかを調べるため、D2-MSNからエンケファリンを選択的に欠損させたマウス（D2-PenkKO）を用いて、ex vivo電気生理学とコカイン自己投与を行った。記録は、一次のD2-MSN標的であるVPニューロン、およびD1受容体発現MSN（D1-MSN）から得た。結果：コカイン断薬後、D2-MSNからVPニューロンへのGABA放出は対照では減少したが、D2-PenkKOでは減少しなかった。これとは対照的に、コカイン断薬はD1-MSNへのGABA放出を変化させなかった。光遺伝学的に誘発したD2-MSN由来のGABA放出は、サリン断薬対照およびD2-PenkKOではVPニューロンの発火を抑制したが、コカイン断薬対照では抑制しなかった。雌のD2-PenkKOは、オスではなく、初期の獲得段階でより少ないコカインを自己投与し、断薬後の手がかり誘発コカイン探索が鈍化していた。結論：コカイン自己投与からの断薬はD2-MSNのエンケファリン発現を増加させ、それによりD1-MSNではなくVPニューロンへのGABA放出が自己抑制（オートインヒビション）される。その結果、VPニューロン活動が選択的に脱抑制される。これらの知見は、エンケファリンがコカイン断薬に誘発される線条体淡蒼球（線条体—淡蒼球）回路の可塑性の主要な媒介因子であることを明らかにし、この可塑性が断薬後のコカイン探索に寄与することを示唆する。
https://doi.org/10.64898/2026.03.11.711212