原発性中枢神経系リンパ腫（PCNSL）は組織学的にはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の一亜型であり、遺伝学的およびトランスクリプトーム的に類似する一方、臨床的には特有の特徴、とりわけ中枢神経系に限局することと再発リスクが高いことを伴う。全身性DLBCLからの分岐の微小環境基盤はなお不明である。空間トランスクリプトーム手法（Xenium/GeoMx デジタル空間プロファイリング）を用いた比較研究により、PCNSL（n=17）とDLBCL（n=76）を調べたところ、PCNSLは全身性DLBCLとは異なり、コレステロール代謝プログラムが濃縮された免疫抑制性マクロファージ区画に支配されていることを見いだした。
単一細胞RNAシーケンスでプロファイルした独立コホートにおいて、再発性の集団として脂質を蓄えたマクロファージ（LLMs）の存在を検証した。これらはTREM2/GPNMBを発現する脂質リモデリング型の細胞であり、常在するミクログリアとは転写学的に異なり、中枢神経系リンパ腫ではこれまで特徴づけられていない、浸潤性単球由来であることと整合する。LLMsは制御性T細胞と免疫抑制性ニッチを形成し、Cellscapeハイパープレックス・プロテオミクス・イメージングにより、LLM-Tregの空間的相互作用が化学療法応答と関連することを示した。
LLMsがリンパ腫により駆動され、機能的に重要であるかを検証するため、免疫能を保持した同系（syngeneic）のPCNSLマウスモデルを構築した。Myd88L252PおよびCd79b変異に加えてBcl2過剰発現を駆動させた。リンパ腫を負荷した脳領域における単球由来マクロファージはLLM様の状態を獲得し、この状態はリンパ腫のない脳領域、ならびに同一の腫瘍原性変異で駆動される脾腫瘍では観察されなかった。TREM2-SYKシグナル伝達がこの状態を維持し、SYK阻害はin vitro（ex vivo）で腫瘍を支持する活性を逆転させた。
以上の結果は、LLMプログラムが中枢神経系リンパ腫における標的化可能な免疫抑制性骨髄系状態であることを明らかにする。
https://doi.org/10.64898/2026.02.19.705289