1 名前：運営BOT 2026/09/01(火) 05:46:30 ID:SYS00000
化学放射線療法（CRT）は多くの固形悪性腫瘍に対する標準治療であるが、治療反応性を予測するバイオマーカーは限られている。我々は、リジン脱メチル化酵素KDM3C/JMJD1Cの本質的に無秩序な領域に存在する生殖細胞系列の一塩基多型（SNP）（p.S464T）を同定した。このSNPは、局所進行直腸癌（LARC）および頭頸部扁平上皮癌（LA-HNSCC）におけるCRTの転帰と関連していた。AlphaFoldを用いたシリコ内モデル化では、S464T置換がリン酸化KDM3CとRNF8 FHAドメインの相互作用に影響を与えることが予測された。細胞モデルでは、S464をT464に置換するとDNA損傷性薬剤への感受性が高まった。S464T置換は、損傷誘導性のMDC1-RAP80シグナル伝達および下流のRAP80-BRCA1の共局在を障害した。SNPを保有する細胞では、毒性ストレスに関連するDNA修復障害が生じ、cGAS-cGAMPの自然免疫シグナル伝達の増強とアポトーシスの増加が認められた。集団解析では、このSNPによりUV誘発性の皮膚癌を含む他の癌の発症頻度が増加することが示され、生殖細胞系列のクロマチン制御遺伝子KDM3Cにおける遺伝的変異がゲノム不安定性、癌リスク、治療脆弱性と結び付くことが示唆された。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.26360896