ZNF217は確立した腫瘍原性転写因子であり、がんの進行と治療抵抗性を促進する。しかし、ZNF217タンパク質量の調節機構は十分に理解されていない。ここでは、ユビキチン特異的ペプチダーゼ15（USP15）をZNF217安定性の重要な制御因子として同定し、卵巣癌において悪性表現型を維持する相互的なUSP15-ZNF217シグナルループを定義する。OVCA420卵巣癌細胞においてZNF217を安定的に過剰発現させると、増殖、上皮間葉転換、移動、浸潤、細胞外マトリクス接着が増強された。特に、ZNF217過剰発現はUSP15タンパク質量を増加させたが、USP15 mRNAレベルは変化させなかった。一方、ZNF217の枯渇はUSP15タンパク質量を低下させたことから、翻訳後制御が示唆される。逆に、USP15の枯渇はZNF217タンパク質量を著しく低下させつつ、ZNF217 mRNAレベルを増加させた。これは、USP15が主として翻訳後レベルでZNF217を制御することを示す。さらに、プロテアソーム阻害はUSP15枯渇後のZNF217タンパク質量の回復をもたらし、USP15がZNF217タンパク質の安定性を促進することを支持する。機能的には、ZNF217過剰発現卵巣癌細胞におけるUSP15の枯渇は、増殖および移動、浸潤、細胞外マトリクス接着、アノイキス抵抗性、多細胞凝集形成を含む複数の転移表現型を抑制した。in vivoでは、USP15の枯渇はZNF217駆動型卵巣腫瘍における腫瘍進行と転移負荷を有意に低下させ、さらに生存期間を延長した。加えて、USP15の枯渇は、ZNF217過剰発現細胞のカルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシンへの感受性を高めた。総括すると、本研究はUSP15をZNF217タンパク質安定性の上流制御因子として同定し、USP15とZNF217の間に正のフィードバックループが存在して腫瘍原性シグナル伝達を強化することを明らかにした。したがって、USP15を標的とすることは、腫瘍原性転写因子を直接標的化する際に伴う困難を踏まえると、とくにZNF217駆動型卵巣癌を抑制するための間接的な治療戦略になり得る。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748158