褐色脂肪組織（BAT）はミトコンドリアに富む熱産生器官であり、その機能は高い酸化能に依存する。しかし、一次的なミトコンドリア機能不全がBATの同一性と代謝をどのように再構築するかは、十分に明らかにされていない。進行性mtDNA欠失疾患のDeletorマウスモデルを用いて、BAT病態の中心的なオーガナイザーとして偽低酸素—鉄—NAD⁺軸を同定した。DeletorのBATでは、ミトコンドリア超微細構造の損傷、熱産生性同一性の喪失、PHD3/HIFに関連する偽低酸素シグナル伝達、鉄の恒常性破綻、NAD⁺/NADHレドックス不均衡を特徴とする、著しい構造的・転写的・代謝的リモデリングが観察された。間接熱量測定により、この分子疾患プログラムが、生理的需要下での機能的な熱産生不全へと変換されることが確認された。Deletorマウスでは急性の寒冷刺激において産熱が有意に低下し、脂肪酸酸化へ切り替えることに失敗した。メタボロミクス解析では、TCA回路中間体の変化、解糖系の再配線、選択的なアミノ酸の蓄積が明らかになった。薬理学的攪乱では、PHD阻害薬ロキサスタットは疾患関連の表現型を悪化させる一方で、PX-478によるHIF-1α抑制は統合ストレス応答を減弱し、当該状況では偽低酸素シグナルが不適応的であることを示した。ニコチンアミドリボシドは疾患の代謝プロファイルとトランスクリプトーム全体を広範に抑制し、NAD⁺/NADHバランスを回復させ、ISRmt、鉄ストレス、偽低酸素遺伝子プログラムを抑制し、さらに脂肪酸の取り扱い障害に整合する選択的なカルニチンおよびアシルカルニチン異常を是正した。これらの結果は、治療可能な偽低酸素—鉄—NAD⁺軸が、ミトコンドリア疾患におけるBAT機能障害の中核的規定因子であることを定義する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747463