核内胆汁酸（BA）シグナル伝達は肝の恒常性において中核的な役割を果たし、線維化性肝疾患における主要な治療標的軸を構成する。胆汁酸シグナル伝達のマスター核内エフェクターであるファルネソイドX受容体（FXR）は、複数の肝常在細胞型で発現しており、肝細胞（HC）コンパートメント以外においても異なる生物学的プログラムを制御しうることが示唆される。相補的な薬理学的、遺伝学的、計算論的アプローチを用い、マウスおよびヒト由来のin vitro、ex vivo、in vivoモデルにまたがって、異論が残る肝星細胞（HSC）FXR（FXRHSC）が、未刺激の肝および損傷を受けた肝の双方において果たす役割を調べた。FXRαは肝細胞と肝星細胞の両方に頑健に発現しており、アイソフォームの分布はそれぞれ異なる。これらアイソフォームは、HSCの文脈において遺伝子発現を活性化する能力が異なることを示した。強力な選択的FXRアゴニストであるトロピフェキサーは、部分肝切除後に観察されるものと類似した転写プログラムを誘導し、肝細胞の増殖と関連していた。この細胞周期関連の応答はHSCでも観察され、腸管におけるFXR発現を必要としなかった。トロピフェキサーに対するHSC特異的応答は、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）ファミリーのメンバーやScube1を含む複数の遺伝子で観察された。精密切片化肝臓スライスという線維化のex-vivoモデルにおいて、FXRHSCはトロピフェキサーの抗線維化作用を観察するのに十分であった。最後に、肝の細胞間コミュニケーションをFXRHSC依存的に制御することの関連例として、ケマリンをコードする遺伝子Rarres2の制御を同定した。これらの知見は、FXRHSCを胆汁酸アナログに対する肝の適応および治療応答における重要な寄与因子として位置づけ、核内胆汁酸シグナル伝達の主要な部位としてHSCを肝生物学の文脈で確認した。
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.747537