MYCN増幅は高リスク神経芽腫で複製ストレスを引き起こすが、それでも腫瘍細胞がこのストレスをどのように許容して増殖を持続するのかは十分に理解されていない。ここでは、複製フォークでファンコニ貧血タンパク質FANCD2を分解標的とするSCFユビキチンリガーゼ基質受容体であるFBXL12、ならびにより広範なファンコニ貧血および複製ストレスの転写プログラムが、高リスクおよびMYCN増幅神経芽腫で上昇していることを示す。FBXL12の高発現は、神経芽腫患者コホートにおいて独立して生存不良を予測する。FBXL12の喪失はクロマチン上のFANCD2を安定化させ、ATR依存的な複製ストレスシグナル伝達とS期におけるDNA損傷を増大させ、in vitroおよびin vivoでMYCN増幅神経芽腫細胞の増殖を障害する。機序的には、MYCNが直接FBXL12-FANCD2複合体に結合し、複製フォークでのFANCD2分解をFBXL12が介して行うことに拮抗することが明らかとなり、複製ストレスの腫瘍性ドライバーがそれを許容するために必要なクロマチン結合型FANCD2プールを能動的に保持していることが示される。S期以外でも、FBXL12の喪失はFANCD2依存的な分裂期DNA合成を撹乱し、未解決の複製中間体を娘細胞へ伝達する。結果として、FBXL12欠損細胞ではMYC標的遺伝子、ATR、mTORシグナル伝達プログラムの転写活性化が起こり、この経路に整合した状態がATR、ならびにmTOR標的化合物に対する感受性の差異を規定することにつながり、本疾患サブセットに対する候補となる治療戦略が示唆される。以上の知見は、高リスク神経芽腫における臨床的に関連する脆弱性としてMYCN-FBXL12-FANCD2軸を定義する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.745966