セレブロン（CRBN）は標的タンパク質分解に広く用いられているが、そのリガンド空間は狭い範囲の環状イミド化学タイプによって支配され続けてきた。ここでは、利用可能なCRBNリガンド空間が、この標準的空間の外へ大きく拡張していることを示す。40,000を超える化合物を対象としたハイスループットスクリーニングに続き、直交的な生物物理学的検証、X線結晶構造解析、SAR解析によって、いくつかの化学的に異なるリガンドクラスを同定した。これらには、直鎖のアセチルに基づくモチーフ、フタリド由来のスキャフォールド、ステロイド性化合物、ならびに種々のビシクリックなリガンドが含まれる。これらはCRBNに対して異なる認識モードで結合し、そのうちいくつかは標準的な水素結合パターンから逸脱する。ステロイドスキャフォールドは特に注目に値する。すなわち、コルチゾンはヒトCRBNのサリドマイド結合ドメインにサリドマイドと同等の親和性で結合し、そのA環はグルタルイミド様の配向でトリトリプトファンポケットを占めるが、標準的なイミドNH供与体を欠いている。これらのシリーズにおけるSARは、化学修飾およびスキャフォールド単純化に対する許容性が大きいことを示し、内因性のステロイド性代謝物がCRBNの生理学的リガンド環境に寄与し得る可能性を示唆する。ビシクリックなラクタムはさらに、合成的に利用可能なスキャフォールドを提供し、親和性を調整でき、リンカー結合部位として有望な足場を与える。同定したリガンドクラス全体にわたり、試験したいずれの代表化合物も標準的なCRBNネオサブストレートの検出可能な分解を誘導せず、いくつかは大部分がクリーンなプロテオミクスプロファイルを示した。これらの知見は、CRBN認識の化学的・機構的・潜在的生理学的な風景を拡張し、さらにネオサブストレート温存型のCRBNリクルーターとなり得る代替候補の、多様な出発点を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747849