BCL2L13はミトコンドリアのBCL2ファミリータンパク質であり、マイトファジーおよびセラミド代謝と関連するが、NSCLCの転移性可塑性における役割は不明である。ヒト肺がん組織マイクロアレイと、対応する患者検体では、BCL2L13の発現がサブタイプおよび部位に依存して示された。一次NSCLCでは細胞質顆粒状染色が高く、リンパ節転移では低下し、不均一な染色が観察された。最も顕著だったのは肺腺がんおよび扁平上皮がんであった。上皮間葉移行とアノイキス抵抗は転移の散布における中核的な要求であるため、この一次部位からリンパ節への減弱は、転移に関連するNSCLCモデルにおいてBCL2L13のノックダウンおよび過剰発現を検証する根拠となった。A549およびLLC細胞株において、TGFβ1は、BCL2L13のミトコンドリア集積を伴う形で、協調的なマイトファジーとEMTを誘導した。BCL2L13ノックダウンは、TGFβ1および炭酸水素シアン化物mクロロフェニルヒドラゾン（CCCP）に関連したマイトファジーを障害し、LC3βのミトコンドリアとの共局在、TOMM20、LAMP1の重なり、ならびにミトコンドリアLC3 II、p62、TOMM20のターンオーバーを低下させた。BNIP3およびNIXの再分布は代償しなかった。BCL2L13の喪失はEMTマーカーのスイッチングと遊走を増強したのに対し、過剰発現はこれらの変化に部分的に拮抗した。デタッチメントの間、BCL2L13ノックダウンは、ミトコンドリアへのBAX、BAK、BNIP3、NIXの動員が保たれているにもかかわらず、アノイキス関連のアポトーシスを低下させた。さらに、BIDのプロセシングが変化し、カスパーゼ活性が非並行的となり、FAKのリン酸化がシフトした。薬理学的なオートファジーの調節では、このアノイキス表現型は逆転しなかった。脂質オミクスにより、付着状態に依存したセラミド合成酵素CerS2およびCerS6が、スフィンゴ脂質のリモデリングと関連することが同定された。BCL2L13ノックダウンは、付着細胞ではC24に結び付くスフィンゴ脂質種を増加させたが、アノイキス時にはC16およびC24に関連するセラミドプロファイルを低下させた。これらの知見は、BCL2L13のダウンレギュレーションが、転移に関連したミトコンドリアの脂質状態としてマイトファジーの品質管理を制限しつつ、NSCLC腺がんにおけるEMTとデタッチメント生存を促進することを明らかにする。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747809