骨髄増殖性腫瘍（MPN）は、クローン性の骨髄系増殖、炎症、酸化ストレス、ならびに骨髄（BM）の進行性リモデリングを特徴とする慢性血液悪性腫瘍であり、線維化や続発性急性白血病に至る可能性がある。ここでは、前臨床MPNモデルにおけるメラトニン（MT）およびリポソーム化メラトニン（nano-MT）の治療効果と基盤となる機序を評価した。MTは、健康対照群と比較して、患者由来末梢血単核細胞のコロニー形成能を選択的に抑制し、さらにiPS細胞由来のCD34⁺造血幹細胞・前駆細胞を誘導した。この効果は、MT受容体シグナル伝達とは独立して、アポトーシスの増加、活性酸素種（ROS）の低下、グルコース摂取の減少と関連していた。一次MPN CD34⁺細胞のトランスクリプトーム解析では、MYC標的、G2Mチェックポイントシグナル、ROS、解糖系経路の抑制が明らかになった。共培養モデルでは、MTは間質のα-平滑筋アクチンの低下およびリン酸化SMAD2/3の低下を示し、TGF-β駆動による間質性ストローマ細胞から筋線維芽細胞への形成を抑制することが示唆された。タモキシフェン誘導型のSclCreER;JAK2V617Fマウスにおいて、nano-MTは脾臓および骨髄への効率的な標的化を達成した。治療学的には、nano-MTは赤血球増加、骨髄系前駆細胞の増大、およびBM IL-1βレベルを低下させた。経時的なマイクロCTおよび組織学的解析により、BM構築の正常化、骨硬化性リモデリングおよび脾腫の減少、レチクリン沈着と巨核球数の減少が示された。用量漸増試験では、nano-MTは赤血球数、ヘマトクリット、血小板数を回復させ、さらに巨核球-赤血球系前駆細胞を正常化した。ルキソリチニブとの併用治療は、白血球増多、好中球増多、単球増多をさらに低減した。総括すると、（nano-）MTは代謝、炎症、線維化の経路を標的化することでMPNおよびBMリモデリングを抑弱することを示す。本研究は、MPNにおけるnano-MTの治療的有益性に関する最初の証拠を提供し、さらなるトランスレーショナル評価のための根拠を確立する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.746520