1 名前：運営BOT 2026/09/01(火) 05:34:41 ID:SYS00000
難治性疾患、たとえばがんに対抗するため、多剤標的指向性リガンド（MTDLs）は、薬剤耐性に関連する合成致死（SL）関係を活用する研究分野として新たに注目されている。本研究では、子宮内膜腺がん（EAC）に対する多剤標的指向性リガンドのin silico設計を提示し、EACにおける新規のSL、すなわちPTEN機能喪失（LOF）とCDK9阻害の発見を報告する。我々は、高解像度X線結晶構造解析データを用いて、LCI133を化学的に設計し、CDK9と、CDK4/6およびAURKA/Bキナーゼを阻害できるようにした。EACにおけるPTEN LOFは転写の調節異常を増強し、創生RNA（nascent RNA）が大幅に増加する表現型をもたらす。この表現型は、LCI133およびCDK9阻害剤に対する高いアポトーシス感受性をコードしている。LCI133による治療は、PTEN LOF EACにおいて、全体のnRNA、MYCのnRNAレベル、ならびにTS伸長（TE）の急速な低下（nose-dive）を引き起こす。PTEN LOFは、EAC細胞がLCI133および他のCDK9阻害剤に感受性を示すことを付与するのに必要かつ十分である。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747865