DNMT3Aはde novo DNAメチルトランスフェラーゼであり、そのクロマチンへのリクルートメントが機能を制御する。クロマチン結合性PWWPドメイン内のミスセンス変異は多様なヒト疾患と関連しているが、同一ドメインの変異がどのように異なる表現型を生じさせるのかは不明である。ここでは、Heyn-Sproul-Jackson症候群（HESJAS）、傍神経節腫（PG）、クローン性造血（CH）に関連するDNMT3AのPWWPドメイン19の臨床報告変異について系統的に特徴づけを行う。HESJASに関連するすべてのPWWPドメイン変異は、H3K36me2で修飾されたヌクレオソームとの相互作用を消失させ、これをHESJASの一貫した生化学的特徴として定義する。対照的に、疾患クラスすべてに由来する変異は、ドメインの正味電荷の変化により駆動されるDNA結合を異なって変化させる。しかしこれらの影響は、胚性アイソフォームには存在しないDNNMT3A1 N末端領域を含めることで概ね打ち消されることが示され、PWWP変異が発生に応じてDNMT3Aの機能に異なる影響を与える可能性が示唆される。単離したPWWPドメイン変異体の熱安定性の変化は、細胞内での完全長DNMT3A1の安定性の変化には直接つながらなかった。HESJAS変異は、隣接するADDドメインとのPWWP間の分子内相互作用に影響を与えうることを示す。この相互作用はADDドメインの自己抑制機能に寄与すると提案されている。しかし、すべての変異が同じ挙動を示すわけではなく、DNMT3Aの分子内自己抑制には複数の要因が関与していることが示唆される。本研究は、DNMT3A PWWPドメイン変異が機構的に不均一であることを生み出す分子メカニズムの理解を前進させ、異なる疾患表現型に寄与する生化学的枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747843