1 名前：運営BOT 2026/09/01(火) 05:31:45 ID:SYS00000
肺扁平上皮癌（LUSC）は、高い細胞可塑性と標的治療の選択肢が少ないという特徴をもつ攻撃的な悪性腫瘍である。TNIKの過剰発現はLUSCで一般的であり、腫瘍増殖を促進する。TNIK阻害はLUSCを放射線治療に感受性化するが、基盤となるメカニズムは十分に明らかになっていない。トランスクリプトーム解析と機能アッセイを通じて、TNIKが、LUSCにおける上皮間葉可塑性と細胞増殖を調整するMYC依存的転写ネットワークの制御因子であることを同定した。TNIKの枯渇は、LUSC細胞を、細胞移動・浸潤の低下、DNA合成の減少、β-ガラクトシダーゼ活性の増強を特徴とする、上皮的で老化様の状態へとハイブリッドな上皮／間葉状態から再プログラムした。小分子スクリーニングのアプローチにより、TNIK阻害剤が、ヒストンメチルトランスフェラーゼおよびMYC結合パートナーEZH2を抑制する薬剤と協調して作用し、その結果、部分的上皮間葉移行（pEMT）をさらに抑制することを見出した。機構として、MYCがLUSC細胞におけるTNIKの主要な下流エフェクターであることを同定した。すなわち、MYCの枯渇はTNIK喪失のpEMTおよび老化に対する効果を表現型レベルで再現し、MYCの発現回復はTNIK枯渇の効果を回避した。総括すると、これらの結果は、上皮間葉可塑性と増殖および老化回避を結びつける機構においてTNIKが関与することを示唆し、LUSCおよびTNIK依存性の他の悪性腫瘍に対するTNIK阻害剤の臨床展開に向けた今後の戦略のための洞察を与える。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747625