背景：心血管代謝疾患では、心血管と肝機能の障害が同時に生じることが多い一方で、これらの全身反応の基盤となる保存的な分子機構は十分に解明されていない。目的：心血管代謝ストレスの相補的な表現型に共通する保存的分子応答を同定し、統合的な多臓器解析によって心不全に対する治療標的として実行可能な候補が見出せるかを検討する。方法：心機能フェノタイピング、肝傷害プロファイリング、バルクRNAシーケンスを実施した。心血管代謝ストレスの異なる表現型を表す3つの相補的なマウスモデル、すなわち、高脂肪食＋L-NAME（HFD+LN）による心不全で駆出率が保たれているHFpEF（心血管疾患）、Western diet（WD）による肥満（全身性代謝ストレス）、コリン欠乏・L-アミノ酸規定・高脂肪食（CDAHFD）による脂肪性肝疾患（肝代謝ストレス）を用いた。比較トランスクリプトーム解析により、臓器特異的応答と保存的分子シグネチャーとを区別した。結果：各モデルは、全身、肝臓、心臓においてそれぞれ異なる表現型を生み、さらに各臓器内で転写応答も異なっていた。モデル間および臓器間の統合により、心血管代謝ストレスに対する保存的分子応答は限られた集合として同定され、血清プロテアーゼ阻害因子1（Serpine1）—プラスミノゲン活性化因子阻害因子1（PAI-1）をコードする—が、心臓で優先的に誘導される高度に保存的な候補として浮上した。PAI-1の薬理学的阻害は、確立したHFpEFにおける心機能を有意に改善し、望ましくないリモデリングを抑制した。一方で、肝病理への影響は比較的軽微であり、この経路が臓器ごとに依存性を持つことが示唆された。結論：心血管代謝ストレスの相補的な表現型に関する統合解析により、個々の疾患モデルや臓器を超える保存的分子シグネチャーが同定された。これらの知見は、心血管治療標的の発見のための比較的枠組みを提供し、心血管代謝疾患における心筋リモデリングの有望なメディエーターとしてPAI-1を示すものである。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747839