肝転移（LM）は、異なるがん種、特に消化管悪性腫瘍による死亡の主要因である。肝転移は、肝臓の免疫寛容的微小環境（ME）や、局所および全身の細胞傷害性T細胞の喪失などの理由により、免疫療法への不良な反応を予測する。したがって、肝臓の免疫MEを再プログラムし、細胞傷害性T細胞の反応性を回復できる戦略が求められている。本研究では、エストロゲンシグナルの遮断が、MDSCの集積および単球/マクロファージの分極を低下させることでLMの増殖を妨げることを以前に報告した。本研究の目的は、基盤となる機構（機構）を解明し、LMの免疫寛容的MEを駆動しているのが骨髄系におけるエストロゲンシグナルであるかを評価することであった。そのため、エストロゲン受容体（ER）αまたはERβの骨髄系細胞特異的な条件付き欠失を持つマウスを作製し、これらのマウスにおいてER喪失が肝臓の免疫MEおよびLMの増殖に及ぼす影響を解析した。ERβ欠失ではなく、ERα欠失を持つマウスでは、それぞれの対照と比較して、マウス大腸癌MC-38の肝転移の増殖が顕著に減少することを観察した。フローサイトメトリーおよび免疫組織化学により、腫瘍促進的なM2様表現型へ分極したマクロファージの減少と、対照に比べた活性化CD8+ T細胞およびNK細胞の増加が示された。さらに、肝臓へ浸潤する肝免疫細胞に対して行ったバルクRNA-seq解析では、免疫細胞の動員、活性化、分極を媒介する主要なサイトカイン/ケモカインの発現変化が明らかになった。具体的には、Ccl5（上方制御）およびCsf1（下方制御）を含む変化である。以上のデータは、骨髄由来細胞におけるERαシグナルが免疫の景観をプログラムし、免疫抑制的かつ転移増殖を許容する肝臓のMEに寄与することを示唆する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747896