X染色体は異常に免疫遺伝子が高密度で、免疫機能の性差や自己免疫疾患への主要な寄与を担う。女性では、X染色体不活性化（XCI）は2つの主要な機能的帰結をもたらす。すなわち、XCIエスケープによりX連鎖遺伝子量を形成し、さらにXCI偏りによってヘテロ接合のX連鎖変異体の細胞レベルでの曝露を決める。しかし、XCIは異なる父母由来のX染色体を発現する細胞のモザイクを生むため、これらの性質は個々の女性ではほとんどアクセス不能であり、XCIが非ランダムな場合、あるいは大規模コホートの集約後にのみ測定可能となってきた。その結果、X連鎖の変異が性差のある免疫にどのように寄与し、個々の女性でどう異なるのかは未解決のままであった。ここでは、scDaisyChainを提示する。scDaisyChainは、ヘテロ接合SNPと単一細胞のロングリード転写産物から、染色体スケールのXハプロタイプを直接再構築するグラフベースの枠組みである。scDaisyChainは高多型マウス交雑体でほぼ真値に近い精度を達成し、ヒト試料において直交的なロングリード全ゲノム位相決定と強い一致を示す。健常女性の末梢血免疫細胞に適用すると、リンパ球では単球よりもXCIがより広くエスケープする系統特異的なエスケーププログラムが明らかになり、その対応として、不活性Xのクロマチンアクセシビリティの獲得と女性優位の発現が観察される。系統特異的な偏りはさらに、各ヘテロ接合X連鎖変異体を発現する細胞の割合を変化させる。この性質をvariant exposureと呼ぶ。予測される有害変異は、曝露が低い状態に優先的に見いだされる。例として、少数の細胞傷害性T細胞で発現するスプライシングを変えるTLR8変異が挙げられる。関節リウマチ（RA）では、健康時に最もエスケープが低い単球画分で、不活性Xの調節異常が再現可能に生じ、疾患増悪と関連した学習免疫プログラム、ならびに滑膜マクロファージの活性化へ収束する。IL13RA1とHDAC8のエスケープが上昇している。これらの結果は、系統特異的なエスケープ、偏り、variant exposureを、健康と自己免疫疾患における性差のある免疫遺伝子量とX連鎖変異体の浸透性を規定する、定量可能で患者ごとの決定因子として確立し、これまで個々のドナーでは到達困難だった女性生物学の次元を解明する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.739472