細胞内在性補体系は、多様な細胞生理過程の重要なオーケストレーターとして現れており、補体成分が細胞内エフェクター系と相互作用して、病原体や有害刺激に対する細胞応答を制御する。例えば、ミトコンドリアのC5a受容体（C5aR1）を介した細胞内C5シグナルは、ヒト単球およびマクロファージにおけるIL-1β産生を制御する。ここでは、細胞内在性C3が同様にマクロファージの炎症性応答を調節するかどうかを調べた。LPSで刺激したC3欠損THP-1由来マクロファージでは、インターフェロン（IFN）-β産生の増加が見られ、インターフェロン刺激遺伝子の発現上昇と、IFN誘導性サイトカインおよびケモカインの分泌増強を伴った。C3欠損細胞では、Ser396でのIRF3のリン酸化増加と、IRF3とTBK1の相互作用の安定化が示され、加えてIRF3の二量体化および核移行の増強が観察された。TBK1リン酸化は影響を受けなかったことから、C3は上流のTBK1活性化ではなく、IRF3-TBK1複合体形成を制限することが示唆された。補体因子BおよびDの低分子阻害剤は、LPS刺激した一次ヒトマクロファージにおいてC3の完全長存在量を回復させ、C3コンバターゼの阻害と整合していた。さらに、それらは一次ヒトマクロファージおよびTHP-1細胞におけるLPS誘導性IFN-β産生を低下させた。これは、切断されない完全長C3がIFN-β産生を抑制することを示す。総括すると、これらの結果は、細胞内在性C3がヒトマクロファージにおけるIFN-β産生の抑制因子であることを明らかにし、病原体に対する炎症応答を微調整するうえで細胞内在性補体系が重要であることを強調している。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.746684