筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、進行性の機能障害と上位・下位運動ニューロンの喪失を特徴とする致死的な神経変性疾患である。最終的には運動ニューロンの変性が麻痺を引き起こすが、ニューロン機能不全が細胞死に先行し、その期間が長い可能性がある。これは、障害された機能にもかかわらず生存を許すストレス適応プログラムにより、脆弱なニューロンが関与していることを示唆する。細胞老化はこのような持続的なストレス応答の一つであり、TDP-43病理に関連する疾患を含む神経変性疾患においてますます注目されている。ここでは、ALSにおける脆弱な運動ニューロンに老化関連の分子状態が存在するか、またそれが解剖学的領域およびリン酸化TDP-43（pTDP-43）病理によってどのように異なるかを検討した。剖検時の一次運動皮質、頸部脊髄、腰部脊髄を、pTDP-43陽性またはpTDP-43陰性として分類されたALS患者に加え、ALSでない対照例について、退役軍人省バイオリポジトリ脳バンクから入手した。標的バルクトランスクリプトーム解析と、個々の運動ニューロンに対するGeoMxデジタル空間プロファイリングを組み合わせることで、解剖学的文脈を保持したまま、疾患、領域、および病理に関連する分子表現型を特徴づけた。ALS症例全体で、細胞周期制御、RNA処理、ミトコンドリア機能、蛋白恒常性、炎症、シナプス伝達に関連する経路の変化を同定した。これらのシグネチャは解剖学的領域およびpTDP-43の状態によって異なり、ALS病理に対する分子応答の大きな不均一性を示した。これらの差異があるにもかかわらず、両ALS群は、細胞老化に関連する収束したプロテオームおよびトランスクリプトームの特徴を示した。これらの結果は、ALSにおける脆弱な神経細胞集団内に老化関連の分子状態が存在することを明らかにし、持続的なストレス適応がニューロンの生存を可能にし、その一方で進行性の細胞機能障害に寄与しうるというモデルを支持する。空間的に解像された本解析は、ニューロン表現型と解剖学的および病理学的文脈との結び付きを示し、ALSにおける老化関連経路を治療標的として追加評価するための根拠を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747944