微生物群集は動的で適応的な生態系であり、分類学的多様性や個々の微生物の代謝能だけでなく、相互給餌、競争、協力といった代謝相互作用から集合的な挙動が創発する。この区別は、閉経後の尿路において臨床的に重要である。反復性尿路感染症（rUTIs）は、多数の寄与する細菌種を含む複雑で持続的な感染動態と関連している。定着抵抗性として知られる、常在微生物群集が病原体の定着を防ぐ能力は、単一の常在種ではなく、尿バイオームに内在する代謝相互作用にますます関連づけられている。しかし、現在のアプローチ、例えば分類学的プロファイリングや古典的な差次的存在量解析は、このような相互作用の存在や維持を部分的にしか記述できない。したがって、病原体抵抗性を決定する群集レベルの代謝的アーキテクチャは、いまだ十分に理解されていない。
このギャップに対処するため、我々は非標的代謝プロファイリングデータを用いて、生物学的状態間で代謝物の共変動がどのように再配線されるかを定量化するネットワークベースの枠組みPhenoRewireを開発した。この枠組みを2つのアプローチに適用し、iPS細胞（人工多能性幹細胞）由来の尿路上皮オルガノイドのバリアモデルに、合成尿バイオーム・コミュニティを共培養した系を、rUTIsに関連する尿バイオーム—病原体動態のモデルとして用いた。感染モデルでは、臨床的に分離された尿路病原体であるEscherichia coliとEnterococcus faecalisを、Lactobacillus gasseri、Lactobacillus crispatus、Gardnerella vaginalisからなる3員の尿バイオーム・コミュニティと共培養した。ここで、E. coliが代謝の再組織化を駆動し、一方E. faecalisがそれを不釣り合いに増幅することを示す。PhenoRewireは、E. faecalisが媒介する6倍の代謝ネットワーク増幅を、代謝的ファシリテータとして切り分け、尿バイオーム—病原体の共変動アーキテクチャ（1,781対227本のエッジ）を明らかにしたが、これはいずれのコミュニティ単独でも再現されなかった。さらに、6員尿バイオームの単一菌株ドロップアウト実験では、唯一の放線菌Winkia anitrataを除去すると、ネットワークが有意に崩壊し（Louvainモジュール性が0.707から0.038へ低下）、それがコミュニティにおける単一の冗長性のない主要構成要素（keystone）であることを同定した。より広く言えば、これらの結果は、非標的代謝プロファイリングの共変動ネットワーク解析を、尿路上皮宿主モデルと組み合わせて規定された合成尿バイオームへ適用し、群集の動態を解明できることを示している。この枠組みは、尿バイオーム以外のいかなる複雑な微生物群集にも拡張でき、生態学的な振る舞いが未解決のままである系を対象にできる。
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.748013