胸部大動脈瘤および解離（TAAD）は、進行性の中膜変性、機械的完全性の障害、細胞外マトリクス（ECM）の分解を特徴とする生命を脅かす疾患である。しかし、瘤の進行を止める、解離や破裂を予防することが証明された薬物療法は存在しない。血管平滑筋細胞（VSMC）は、周囲のECMを感知して再構築することで中膜の構築を維持する上で重要であるが、異常なECMの力学特性がどのようにして核の転写プログラムへ伝達され、大動脈壁のマトリクス恒常性を破綻させるのか、その機序は不完全にしか理解されていない。Lysyl oxidase（LOX）欠損およびα-aminopropionitrile（BAPN）誘導TAADモデルに対する統合的トランスクリプトームスクリーニングにより、vestigial-like family member 4（VGLL4）が、TAADのメカノセンシティブ転写制御因子として同定された。VGLL4はVSMCで濃縮され、TAAD患者およびBAPN誘導TAADマウスの大動脈で顕著に増加した。VSMC特異的なVgll4欠失は、BAPN誘導による大動脈拡張、解離、破裂関連死亡率、血管の硬化、ECM分解、中膜の破壊からマウスを保護した。機序としては、病的なマトリクス再構築および機械的ストレスがVSMCでVGLL4の発現を誘導し、そこでVGLL4はspecificity protein 1（SP1）と協調してWisp1の転写を活性化した。in vivoでは、VSMCに富む細胞でのWnt誘導性シグナル伝達経路タンパク質（WISP1）過剰発現がTAADの進行を増悪させた。一方、Wisp1のノックダウンは、BAPN誘導TAADからの保護を与え、VGLL4過剰発現によって駆動される重度の大動脈表現型を軽減した。分泌されたWISP1は、そのC末端ドメインを介してTissue Inhibitor of Metalloproteinases 3（TIMP3）に結合し、TIMP3によるMMP9阻害を損ない、その結果、MMP9のプロテアーゼ活性が高まりECM分解が加速された。整合して、in vivoでのWisp1ノックダウンはBAPN誘導TAADに対して保護的に働いた。これらの結果は、VGLL4–WISP1–TIMP3/MMP9軸を定義し、病的なECMの力学特性が核の転写活性化と、VSMCにおけるプロテアーゼ依存的なマトリクス分解へと結び付くことを示す。この経路は、中膜の構造的破綻、大動脈の機械的安定性の喪失、ならびにTAADの進行を促進し、大動脈壁のECM恒常性を維持するための治療標的としてWISP1が有望であることを明らかにする。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747433