背景：HFpEFは心不全入院の約半分を占め、疾患修飾療法がない。自己タキシン（ENPP2）はプロ線維化的かつプロ炎症的な生理活性脂質であるリゾホスファチジン酸（LPA）を生成する。HFpEFにおいて循環リゾリン脂質代謝が変化するか、また自己タキシン阻害が確立した実験的HFpEF表現型をどのように修飾するかは未検証である。方法：HFpEF患者の血漿（n=210）と心不全でない比較群（n=27）の血漿を、非標的およびLPA標的の質量分析と、9項目の多重免疫測定で解析した。雄のC57BL/6Jマウスには、高脂肪食にL-NAME（0.85 g/L）を加えるか、通常食を5週間投与した。表現型確認後、経口PF-8380（30 mg/kg/日）または溶媒を10週間投与した。評価項目は心エコー検査、機能評価、重量測定、尾圧測定、トリクロム線維化、心臓および脾臓のフローサイトメトリーとした。結果：自己タキシンタンパク質ENPP2を含む9つの解析対象はいずれも、HFpEFで比較群より高かった。HFpEF血漿では、LPE O16:1、LPE O18:2、PS 38:4およびPC 36:4;Oが高く、SM 39:2;O3とPS 36:0が低かった。LPA 20:0は男女ともに3.5倍高かったが、LPA 18:2は女性で低かった。食餌にLNAMEを加えると、血圧、LV質量、および駆出率が保たれたままの等容弛緩時間が上昇した。PF-8380は、拡張機能障害の心エコー指標、線維化面積、心筋細胞面積、ならびに心臓CD11b+、CD64+、CD86+、およびLy6G+の頻度を低下させた。一方で、脂肪量または除脂肪量には変化がなかった。結論：確立した2ヒットHFpEFの雄マウスでは、自己タキシン阻害により拡張能指標が改善し、線維化、肥大、および心臓内骨髄系細胞の集積が減少した。ヒトデータではリゾホスファチル脂質組成の変化が示された。これらを総合すると、自己タキシン／LPA軸は治療標的として介入可能であることが示され、HFpEF管理における疾患修飾戦略の候補として自己タキシン阻害をさらに評価する根拠となる。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747366