HER2ヘテロ接着性と可逆的な表現型可塑性は乳がんの進展と治療抵抗性において中心的役割を果たすが、それらの相互作用が治療反応をどのように規定するかは十分に理解されていない。HER2陽性およびHER2陰性の腫瘍細胞状態は動的に相互転換でき、その結果、単一表現型を標的とする単剤療法では補償的な集団の移行が起こり、治療効果が損なわれる。平均場の集団レベルODEモデルでは、確率的系譜効果や局所的な細胞相互作用が平均化されてしまうため、我々は、不均一な腫瘍増殖のための空間的に解像されたエージェントベースモデリング（ABM）を構築する。我々は、HER2陽性の増殖を優先的に抑制するようにモデル化したパクリタキセルと、HER2陰性集団を標的として表現型構成を変化させるNotch阻害を考える。単一細胞の系譜から出発し、ABMを、集団レベルのスイッチングモデルからの理論的予測、および単一細胞由来の実験計測に照合し、初期の系譜ダイナミクスと長期の表現型平衡の整合性を示す。シミュレーション結果は、単剤療法が補償的な表現型のシフトと空間的な再編を誘発し、それによって腫瘍の持続を可能にすることを示す。一方、HER2陽性およびHER2陰性の集団の両方を同時に標的とする併用療法は、表現型の補充を同時に破壊し、空間構造を断片化し、幅広いシミュレーション腫瘍条件と治療強度にわたって持続的な腫瘍制御を達成しうる。重要な点として、形状、総負荷、表現型数が同一の対応腫瘍では、パクリタキセルによる治療後にHER2陰性細胞の末梢での濃縮による治療逃避が増加するが、併用療法ではこの空間効果はほぼ消失する。不均一な腫瘍パラメータ領域に対する頑健性を定量化するため、我々はABMを解釈可能なRandom Forestサロゲートと組み合わせる。治療前および初期軌道の特徴のみを用いて、サロゲートは、保持したシミュレーションパラメータ領域での制御の持続と持続（persistence）を識別し、耐性の主要な駆動因子として増殖速度の非対称性を同定する。これらの機構に基づく枠組みとデータ駆動型アプローチを統合することで、HER2を介した可塑性、空間的組織化、競合的増殖ダイナミクスが治療抵抗性をどのように形作るかが明確になり、不均一な腫瘍条件に対するシミュレーション治療応答を解析するためのスケーラブルな手法が提示される。
https://doi.org/10.64898/2026.03.14.711774