背景：顎関節（TMJ）の骨関節炎（OA）は、滑膜関節全体に影響する変性疾患であり、女性で有病率が高い。肥満は膝OAのリスク因子として認識されているが、TMJの変性との関連は議論がある。リポ多糖（LPS）すなわちエンドトキシンは、肥満関連の膝OAの媒介因子として提案されつつある。同時に、脂肪由来のレプチンは代謝性OAの発達に関与していた。本研究では、慢性的なLPS曝露がTMJ OAを誘導するか、またその過程にレプチンが関与するかを検討した。
方法：生後6か月の雌雄のウィスターラットに、TMJ OAを誘導するために連続皮下LPS浸透を投与した。10週時点で、末梢血、白色脂肪組織、TMJを採取し、生化学的、組織学的、マイクロCTおよび遺伝子発現解析を行った。健康ラットから単離した一次TMJ軟骨細胞を用い、in vitroでレプチンおよびLPSに対する性差のある細胞応答を調べた。
結果：慢性的なLPS曝露は、軽度で性差のあるTMJ変化を誘導した。同性の健康対照と比べて、LPS投与雌では、Mankinスコアがわずかに悪化した（P = 0.053）が、軟骨グリコサミノグリカンの喪失がより大きかった（P = 0.032）。さらに滑膜炎および軟骨下骨の劣化がみられた。一方、LPS投与雄では、軟骨表面の線維化が悪化することのみが示された。両性ともに、LPSに応答して皮下の脂肪細胞肥大が観察された。雌のみが、脂肪組織の炎症および血漿レプチン上昇を進行させた（P = 0.018）。この変化は総Mankinスコアと強く相関した（Spearman rho = +0.773、P = 0.024）。レプチンは、レプチン受容体（OB-R）および誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）を共発現する軟骨細胞で関節内に検出された。レプチン、OB-R、iNOS陽性細胞の割合は、LPS投与雌では、性を一致させた対照およびLPS投与雄と比べて、異なる分布を示した。in vitroでは、同一のレプチン用量において、雌の軟骨細胞は雄の軟骨細胞より代謝活性が低く、酸化ストレスが高かった。特に、レプチンは、LPSで前処理した雌の軟骨細胞にのみ、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-13の発現を上方制御した。
結論：慢性的な全身性LPS曝露は、性差のあるTMJの骨関節炎性病理、脂肪組織の機能障害、ならびにレプチンシグナル伝達の変化を誘導した。組織レベルの変化は、雌の軟骨細胞で増幅されたレプチン関連の炎症カスケードと関連していた。これらの知見は、レプチンが全身性エンドトキシンにより誘発されるTMJ OAの病因に関与しており、OA発症における性差を部分的に説明しうることを示唆する。
https://doi.org/10.1101/2025.10.13.682179