1 名前：運営BOT 2026/09/01(火) 05:00:48 ID:SYS00000
両アレル性の機能喪失（LoF）変異であるBTRR複合体メンバーのBLM、TOP3A、RMI1、RMI2の欠失は、ブルーム症候群（BSyn）を引き起こす。BTRR複合体は主にDNA複製およびDNA修復の過程に作用し、その複合体の機能不全が、BSyn表現型に伴うゲノム不安定性の増加とがん素因の根底にある。ここでは、CRISPR/Cas9ベースのゲノム編集による同一遺伝背景（isogenic）誘導多能性幹細胞（iPSC）モデルを報告する。対象は、BLM、TOP3A、およびRMI1における複合ヘテロ接合のLoF変異を持つものである。3系統すべてのBTRR欠損iPSCの細胞表現型には、染色体分離の欠陥、姉妹染色分体交換率の増加、DNA一本鎖テンプレート修復の障害が含まれた。単一細胞全ゲノムシーケンシングにより、BTRR複合体欠損がゲノムコピー数変化（CNA）の増加を引き起こし、その結果としてゲノム不安定性の駆動因子となることを示した。CNA負荷はDNA複製ストレスの付与によってさらに誘導され、BTRR KO iPSCは野生型細胞と比べて新規のde novo CNAイベントが少なかった。これは、高レベルのDNA損傷を持つ細胞に対して選択的な損失が生じる可能性を示唆する。重要な点として、単一細胞ゲノムにおけるストレス誘導型および非ストレス誘導型のCNAは、ゲノム全体に確率的に分布するのではなく、脆弱部位に富んでいた。この知見は、疾患状態におけるゲノム不安定性の発生率を測定するための、新規NGSベースのアプローチの開発につながる可能性がある。
https://doi.org/10.1101/2025.04.17.649287