【背景】くも膜下出血（SAH）後の脳虚血は、脳微小循環の機能変化が自己限定的であると考えられてきたため、従来は一過性とみなされてきた。しかし本研究では、SAH後に過剰なI型コラーゲンが沈着することで特徴づけられる、未認識の血管障害である脳微小循環の周血管線維化（PFCM）を同定した。本研究はPFCMの機序と、それが脳循環動態へ及ぼすその後の影響を調べた。【方法】in vivoでは、自家血注入によりマウスでSAHモデルを作製した。一方in vitroでは、酸素化ヘモグロビン（OxyHb）曝露を用いてSAHを模倣した。周皮細胞欠損マウス（Pdgfrβ+/-）および周皮細胞特異的vestigial-like family member 3（VGLL3）条件付きノックアウトマウス（Vgll3ΔPC）を作製した。周皮細胞の収縮能はナノインデンテーションとトラクション力顕微鏡により測定した。分子機序はWestern blotting、免疫蛍光、CUT&Tag、RNA-seq、透過電子顕微鏡、分子ドッキングにより検討した。PFCM、脳微小循環の拡張障害、ならびに脳自動調節は、二光子イメージング、連続血圧モニタリングを伴う経頭蓋ドプラ、超解像超音波イメージング、フォトアコースティックイメージングにより評価した。【結果】SAH後、マウスは脳微小循環の拡張能低下を特徴とする長期の脳自動調節機能障害を発症し、この異常は比較的低血圧域で最も顕著に認められた。Pdgfrβ+/-マウスでPFCMが著しく低下したことは、周皮細胞が主要な細胞寄与因子であることを示した。機序として、in vitroでのOxyHb誘導による細胞骨格リモデリングは周皮細胞の収縮能を増大させ、SAHで上方制御されたVGLL3の核移行を促進した。続いて、ゲノム占有の増加、Col1a1の転写活性化、ならびにI型コラーゲン沈着の増加が生じた。周皮細胞特異的VGLL3ノックアウトはPFCMを消失させ、結果として長期の脳自動調節機能障害を有意に緩和した。【結論】本研究の知見は、SAH後の長期脳自動調節機能障害を引き起こす新規の血管障害として、周皮細胞由来のVGLL3によって媒介されるPFCMを同定するものである。
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.747162