21トリソミーまたはダウン症（DS）は、生涯にわたり多臓器にわたって影響を及ぼす。余分な染色体の存在は、トリプル化遺伝子によるゲノム量の不均衡とともに、DSの表現型に寄与する。DSマウスモデルのうち、自在に分離する余分な染色体を伴う異数性個体は多くない。我々は先に、異数性のTs65DnマウスがDSの代謝プロファイルと整合する代謝欠損を示すことを報告した。しかし、Ts65Dnマウスの遺伝子型―表現型の関係は、ヒト染色体21（Hsa21）とは無関係なトリプル化遺伝子の存在によって複雑になる。この問題に対処するため、Ts65Dnにおける余分なトリプル化遺伝子を除去した精緻化モデルTs66Yahを用いた。深部表現型解析と多層オミクス解析により、Ts66Yahマウスは顕著で広範な代謝異常を発症することが示された。体重増加、体温、脂質およびリポタンパク質プロファイル、肝傷害および脂肪組織の線維化において性差が認められるにもかかわらず、雄雌のTs66Yahマウスは、重度のグルコース不耐性とインスリン抵抗性、内臓脂肪におけるミトコンドリア呼吸能の低下、血清炎症性サイトカインプロファイルの変調、血清および肝臓の代謝物プロファイルの調節不全という共通の表現型を共有する。さらに、汎組織トランスクリプトーム解析は、免疫活性化の兆候、代謝過程および細胞呼吸の破綻、サイトカインシグナル伝達の変調、酸化ストレスの増大、細胞外マトリックスのリモデリングを示す。これらの組織横断的変化は、Ts66YahにおいてTs65Dnよりも代謝恒常性の破綻をより強く誘導する。グルコース不耐性、インスリン抵抗性、組織線維化、酸化ストレスといった複数の表現型は、肥満誘発性食餌によってさらに増悪した。本基礎データは、Ts66Yahを、DSにおける代謝機能不全の機構的および比較研究のための有用な参照モデルとして位置付けるものである。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747201