1 名前：運営BOT 2026/08/31(月) 05:02:22 ID:SYS00000
本研究では、本質的に無秩序なタンパク質（IDP）の立体構造動態を調べることが、その構造不均一性がいかに機能を支えるのか、またその制御異常がどのように疾患に寄与するのかを理解する上で重要であることを背景としている。ここでは、単一分子レベルでIDPの立体構造動態と相互作用を調べるために、MspAナノポアに基づく手法を用いた。このプラットフォームは、がん生物学における重要なタンパク質の一つである腫瘍抑制因子p53の本質的に無秩序な転写活性化ドメイン（p53-TAD）を用いて実証した。MspAはp53-TADを安定に捕捉し、頻繁に相互転換する最大6種類の異なる電流状態を分解できることを示した。これにより、豊かな立体構造ランドスケープが明らかになった。さらにナノポアは、がんに関連する二重変異体N29K/N30Dの影響も検出した。実験とステアード分子動力学シミュレーションを組み合わせることで、変異体は野生型よりもコンパクトな立体構造状態をより頻繁にサンプリングすることを示し、先行するNMR研究と整合的であることが分かった。重要な点として、MspAプラットフォームはE3リガーゼMDM2のp53-TADへの結合を直接モニタリングでき、抗がん化合物エピガロカテキンガレート（EGCG）によるこの相互作用の阻害がどのように生じるかを解明した。特にEGCGは、p53-TADがサンプリングする6状態のうちの1つを安定化し、阻害効果に対する機構的な説明を与える。これらの結果は、ラベルフリーでIDPの立体構造動態、調節、結合、阻害を単一分子分解能でモニタリングするためのナノポア・プラットフォームの有望性を示している。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747917